焦娇（汤唯饰）化名蛟爷，从15岁就跟随父亲来到澳门打拼，虽然一直过着颠沛流离的生活，但这也培养和锻炼了她的性格，最后为她在赌场谋得了一个公关的职业。罗大牛（吴秀波饰）则很早就漂洋过海来到美国发展，经历了酸甜苦辣之后，成为了加州房地产比较有名气的经纪人，自此开始事业和爱情的一帆风顺

这一对男女本来毫交集，但是一本叫作《查令十字街84号》的书把二人联系起来，他们通过电子邮件相互联络，期间经历了误会和众多波折，最后认定对方是自己的灵魂伴侣，虽然他们从未谋面。在二人切磋灵魂效的同时，焦娇的现实感情生活比较混乱，邓先生（王志文饰）、诗人（祖峰 饰）和郑义（陆毅饰）让她不知该如何取舍，另一边，罗大牛因为工作上的关系结识了华裔老夫妻林平生（秦沛饰）和唐秀懿（吴彦姝饰），由开始的目的不纯到最终的领悟人生道义，让罗大牛的心灵来了一次彻底的洗涤。